메디칼타임즈=최선 기자PCSK9, ACL/AMPK, PPARα, ApoC-III, ANGPTL3, Apo(a), siRNA, 항체…이상지질혈증 치료제 시장이 빠르게 변하고 있다. 최근엔 가속도까지 붙었다.전통적인 케미컬 기반뿐 아니라 RNA, 항체 방식의 이상지질혈증 신약이 개발되면서 지질 수치를 얼마나 낮출 수 있냐는 문제가 이제는 '무엇을', '어떻게' 낮출 수 있냐는 물음으로까지 확장된 것.기존 약제로는 대응이 불가능했던 지단백(a)(Lp(a))를 타깃으로 한 신약후보물질이 임상2상에서 90%의 저감률을 보이면서 이상지질혈증 치료의 패러다임이 더 이상 얼마나 더 낮추냐(The lower, The better)에 고정되지 않을 것이라는 게 전문가들의 전망이다.강력한 효과는 물론 연 2회 투약으로 장기적인 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 신약부터 경구형으로 피하주사 방식의 불편함을 개선한 약제까지 다양한 강점들을 내세운 각종 후보군들이 상용화 채비에 나서고 있는 만큼 향후 치료 여건이 크게 바뀔 수 있기 때문이다.미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 비스타틴 계열 신약 벰페도익산을 승인한 것도 치료 패턴의 변화를 예고한 단면.각종 신약의 개발은 곧 임상 현장의 미충족 수요의 반영이다. 신약 후보 물질들이 연달아 임상 3상에서 합격점을 받으면서 상용화는 시간 문제라는 관측이 나오는 것도 기대감을 키우는 대목이다.신약 후보군들이 바꿀 이상지질혈증 치료의 미래는 어떻게 될까. 최성희 한국지질동맥경화학회 무임소이사(분당서울대병원 내분비대사내과)를 만나 이야기를 들었다.■"손쓰기 어려웠던 지단백(a), 해결 실마리 보여"지난달 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열린 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)은 이상지질혈증 치료제 시장의 미래를 견인할 약제들의 각축장과 같았다.최성희 이사는 이상지질혈증 치료의 판도를 바꿀 게임 체인저가 많이 개발되고 있지만 국내 도입 불발 시 그림의 떡에 불과할 수 있다고 우려했다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란(Plozasiran)은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센(Olezarsen)은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.그간 중성지방을 낮추기 위한 약제는 페노피브레이트 등 피브레이트(-fibrate) 계열이나 오메가3가 있었지만 임상적 효과가 충분하다고 말하긴 어려웠다.최성희 이사는 "이번 미국심장학회 과학세션에서 공개된 주요 임상 결과를 흥미롭게 지켜봤다"며 "LDL-C를 타깃으로 한 스타틴이나 중성지방을 낮추는 피브레이트 계열이 큰 축을 담당하고 있었지만 신약후보군들은 siRNA나 항체, RNA(ASO)으로 작용 기전이 다양화됐다"고 평했다.그는 "기존 약제들로는 손을 쓰지 못했던 지단백(a)는 심혈관질환의 독립적인 위험 요인으로 주로 유전적 요인으로 결정이 된다"며 "LDL-C를 잘 관리해도 이 수치가 높은 사람은 심혈관질환 고위험군에 속할 뿐더러 스타틴으로는 해결도 안 됐는데 이제는 상황이 바뀔 수 있다"고 강조했다.최 이사는 "페라카르센(Pelacarsen)은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 기전으로 Apo(a)의 발현 억제를 통해 지단백 생성을 감소시킨다"며 "임상 3상인 Lp(a) HORIZON이 진행돼 내년 결과가 나올 것으로 보이는데 2상에서 고무적인 결과가 나온 바 있어 기대가 크다"고 말했다.그는 "지단백(a)는 동맥경화증의 주요 위험인자로 꼽혔지만 PCSK9 억제제가 간접적으로나마 조금 수치를 낮춰줬고 별다른 옵션이 없어서 그 정도 선에서 만족해야 했다"며 "반면 최근의 후보물질들은 아예 직접적으로 지단백(a) 생성 억제를 목표로 하기 때문에 굉장히 기대감이 크다"고 강조했다.안전성도 강점으로 꼽힌다. 효과가 좋더라도 당뇨병 유발 부작용이 있는 스타틴을 당뇨병 고위험군에 쓰기 어려운 것처럼 강력한 효과에 안전성이 뒷받침돼야 활용성이 높기 때문이다.최성희 이사는 "앞서 언급한 약제는 상당히 안전해 지금까지의 임상 안전성 프로파일을 보면 주사부위 발적 정도의 부작용 외에는 큰 이상반응도 없다"며 "우리나라에서도 6월부터 릴리사가 진행하는 지단백(a) 타깃의 신약 임상이 시작되고 국내 교수들도 대거 참여하게 된다"고 밝혔다.■지질 70~80% 감소는 기본…"굉장한 게임 체인저"간세포 단백질 ApoC3는 중성지방 배출을 억제한다. 플로자시란과 올레자르센 모두 ApoC3를 타깃으로 해 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활하게 한다. 임상 3상에서 합격점을 받았고 이미 같은 기전으로 상용화된 약제가 있는만큼 주요 후보군들의 상용화는 시간 문제라는 평이다.최 이사는 "ApoC3를 타깃으로 하는 신약 볼라네솔센(Volanesorsen)은 이미 유럽에서 승인을 받아 사용되고 있다"며 "중성지방 수치가 1500~2000 이상인 고중성지방 혈증에서 효과를 나타내고 있어 해당 약제나 비슷한 방식의 약제가 국내에서도 도입될 것으로 본다"고 말했다.그는 "지질 관련 특정 유전자만 발현이 억제될 수 있도록 하는 약제는 유전자 단위에서 작동하기 때문에 효과가 강력하다"며 "기존 약제들은 지질의 50% 이상 감소는 힘들었지만 요즘 신약후보물질은 기본적으로 70~80%는 쉽게 떨어뜨리기 때문에 1000이 넘는 고중성지방이라도 수치를 200까지 떨어뜨릴 수 있어 말 그대로 굉장한 게임 체인저가 등장한 셈"이라고 강조했다.환자의 치료 성과는 약제의 효과뿐 아니라 환자의 복약순응도와 같은 치료 열의도 변수로 작용한다. 3개월을 넘어, 6개월, 아주 긴 경우엔 1년 한번 주사를 맞는 것으로 이상지질혈증을 치료할 수 있는 약제 역시 게임 체인저로 기대감을 모은다.최성희 이사는 "ACC.24에서 한달에 한번 투약하는 PCSK9 억제제 계열 레로달시베프(Lerodalcibep) 임상이 공개됐고, 52주차에 LDL-C 감소율은 56%로 이는 앞서 상용화된 레파타와 비슷하다"며 "레파타도 2주에 한번 또는 한달에 한번 투약이 가능하다"고 말했다.그는 "투약 기간뿐 아니라 주사제를 경구제로 바꾸는 등 편의성을 강조한 약제들이 계속 개발되는 것 또한 치료 환경의 변화를 예고하는 단면"이라며 "다만 가장 중요한 것은 아무리 게임 체인저라고 해도 국내 보험 체계 안에서 과연 도입될 수 있느냐 여부로, 그렇지 않다면 그림에 떡에 불과하다"고 지적했다.그는 "2020년 유럽에서 허가된 1년 2회 투약 방식의 이상지질혈증 신약 인클리시란은 2024년 현재 아직도 국내에 도입되지 않았다"며 "적절히 약가를 보상하는 방식으로 보상을 있어야 획기적인 약들이 지속 개발되고 도입될 수 있고, 그런 환경에서야 비로소 게임 체인저로서 의미가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자가톨릭대학교 성빈센트병원 내분비내과 김규호 교수가톨릭대학교 성빈센트병원 내분비내과 김규호 교수가 최근 콘래드서울 호텔에서 열린 한국지질·동맥경화학회 주최 국제학술대회 'ICoLA(International Congress on Lipid & Atherosclerosis) 2023'에서 JLA 우수논문상을 수상했다.이번 수상은 김규호 교수가 한국지질·동맥경화학회에서 발간하는 학회지 20JLA(Journal of Lipid and Atherosclerosis)'에 교신저자 최성희 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)와 함께 게재한 종설 논문 '안티센스 올리고뉴클레오타이드 기술을 활용한 새로운 이상지질혈증 치료제(A New Modality in Dyslipidemia Treatment: Antisense Oligonucleotide Therapy)'가 학술적 가치와 우수성을 인정받아 이뤄졌다.심혈관질환 예방에 이상지질혈증 치료가 중요한 것은 이미 잘 알려져 있는 사실이다. 김교수가 발표한 이번 논문은 새로운 기술인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO)를 활용한 이상지지혈증 치료약제 대한 종합적인 리뷰를 담고 있다.김 교수는 "이번 연구를 통해 안티센스 올리고뉴클레오타이드 기술과 향후 임상 현장에 사용될 새로운 이상지질혈증 치료약제에 대한 의료진의 이해를 높이고, 환자 치료에 도움이 될 것으로 기대된다"고 소감을 밝혔다.

메디칼타임즈=문성호 기자스타틴은 콜레스테롤을 낮추고 심장병 합병증의 위험을 줄이기 위한 치료에서 대표적으로 사용되는 약물이다.그렇다면 스타틴의 효과를 능가할 것으로 기대 받는 치료제는 무엇일까.분당서울대병원 최성희 교수가 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상현황을 소개했다.한국지질·동맥경화학회는 지난 1일 서울드래곤시티에서 학회 최초로 독자적인 춘계학술대회(SoLA 2023)를 개최하고 '심장대사 분야의 새로운 약물치료'를 주제로 한 심포지엄을 개최했다. 발표자로 나선 분당서울대병원 최성희 교수(내분비내과)는 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상 및 연구결과를 소개했다.최근 임상현장에서 각광받고 있는 PCSK9 억제제와 함께 벰페도익산(bempedoic acid, 넥스레톨)를 소개했다. 넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.최성희 교수는 "PCSK9 억제제와 비교해서 LDL-C를 떨어뜨리는 더 강력한 효과가 있지 않다"면서도 "스타틴을 더 활용하기 힘든 환자에게 활용할 수 있을까라는 생각을 하고 있고 근육관련 증상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 올해 또는 내년 초에 나오는 것으로 전해지고 있다"고 설명했다.또한 최성희 교수는 리포단백질(Lp(a))를 떨어뜨릴 수 있는 약물 개발 현황도 소개했다. 최성희 교수는 노바티스에 요쳥해 현재 진행 중인 HORIZON 임상 3상 현황을 소개했다.여기서 Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.최성희 교수는 "그동안 Lp(a)는 사실 거의 치료제가 없었다. 스타틴도 거의 떨어뜨리지 못했다"며 "오히려 스타틴은 Lp(a)를 올리는 경향성을 보여주고 유일하게 PCSK9 억제제가 약 20~30% 떨어뜨리는 것으로 나타나고 있다"고 설명했다. 그는 "실질적으로 Lp(a)의 구성인 Apo(a)를 줄일 수 있는 약물들이 개발이 되면서 임상이 진행되고 있다"고 전했다.대표적인 후보물질은 노바티스의 팰라카르센(AKCEA-APO(a)-LRX)이다. 펠라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제다. 임상2상 결과, 팰라카르센은 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.HORIZON 임상 3상의 경우 8324명의 환자가 등록돼 진행 중이다.최성희 교수는 "결국 기존의 약물, 스타틴은 효과가 거의 없었고, PCSK9 억제제는 거의 30% 떨어뜨리는 수준으로 Lp(a)가 문제가 있었다"며 "현재 Lp(a)를 떨어뜨릴 수 있는 후보 약물들이 나왔고 현재 3상까지 잘 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=최선 기자"The Lower, The Better." LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 말이 상식으로 통용되고 있는 현재 효과를 내세운 강력한 이상지질혈증 신약의 등장은 단비와 같다.전세계 주요 학회들 역시 LDL-C 목표치를 더욱 낮추고 있어 이에 대응하기 위한 수단으로써 다양한 약제 옵션이 무엇보다 절실하기 때문.특히 LDL 콜레스테롤을 25mg/dL 미만까지 달성 가능한 PCSK9 억제제가 등장하면서 효과면에선 도달 가능한 정점을 찍었다는 평가도 나온다.PCSK9 억제제가 주요 학회들의 진료지침에 반영된 이후 임상 현장에서 LDL 콜레스테롤 목표치 달성은 수월해졌을까. 아니 내분비내과 의료진이나 이상지질혈증 환자들에게 남은 미충족 수요는 없을까.최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)를 만나 최근 부상하고 있는 이상지질혈증 신약 및 임상 현장에서의 치료 관련 미충족 수요에 대해 이야기를 들었다.연 2회 투약으로 이상지질을 관리하는 차세대 신약 인클리시란이 최근 장기 투약 임상 결과(오리온3)를 공개하면서 효과를 증명했다.앞서 상용화된 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙이 2주에 한번 주사를 맞아야 한다는 점에 비춰보면 인클리시란은 환자의 편의성을 획기적으로 증대시킨 것. 다만 콜레스테롤 저감 효과는 기존 PCSK9 억제제가 기준선 대비 -60% 반면 인클리시란은 -45%에 그친다. 편의성을 내세웠지만 효과는 떨어지는 이 부분을 어떻게 해석해야할까.최 교수는 "최근 공개된 오리온3 임상에 에볼로쿠맙을 인클리시란으로 스위칭한 후 LDL 콜레스테롤 수치가 어떻게 변화됐는지 그런 부분이 포함됐다"며 "결과적으로 보면 인클리시란이 효과면에서 떨어지는 것으로 나오지만 이를 액면 그대로 받아들이긴 어렵다"고 말했다.그는 "두 약제 모두 PCSK9 억제 효과를 노리지만 작용 층위가 달라 기전이 같다고 볼 수 없다"며 "에볼로쿠맙은 2주마다 한번 맞은 반면 인클리시란은 6개월마다 한번 맞기 때문에 약의 반감기 측면에서도 동등한 비교가 아니"라고 설명했다.그는 "따라서 두 약제가 어떤 경향성을 갖는지 비교해보는 정도로 결과를 받아들여야 한다"며 "15%의 LDL 저감 절대 수치가 중요한 환자군이 있지만 보통은 가족성 고콜레스테롤혈증 등 고위험군에 제한적으로 해당한다"고 설명했다.100명의 이상지질혈증 환자를 볼 때 유전형질 등의 문제로 콜레스테롤 목표치 달성이 어려운 고위험군은 5~10% 내로 추산된다. 이들에겐 한 자리 수의 LDL 수치 변화도 중요한만큼 에볼로쿠맙이 효과적일 수 있지만 그렇지 않은 대다수 이상지질혈증환자에겐 인클리시란은 적절한 옵션이 될 수 있다는 것.최 교수는 "콜레스테롤 저감은 연구 디자인·목표에 따라 다르게 나올 수도 있다"며 "오리온3 임상이 아닌 다른 연구에선 인클리시란의 기저치 대비 LDL 콜레스테롤 저감률이 최대 60%에 달한다는 결과도 있다"고 강조했다.그는 "만일 연 2회에서 투약 주기를 3개월에 1회로 늘리거나 용량을 높이는 등의 시도를 했다면 더 좋은 결과가 나올 수도 있다"며 "오리온3 외에도 다양한 임상이 진행되는 것 또한 최적의 효과-투약 주기를 찾기 위한 시도"라고 설명했다.오히려 강력한 PCSK9 억제제가 나왔지만 2주에 한번 맞는 불편함이 미충족 수요로 남아있다는 것이 그의 진단. 효과를 차치하더라도 연 2회 투약 방식의 약제가 나온다면 수요는 자연스레 신약으로 몰릴 수 있다는 판단이다.실제로 인클리시란 투약 결과는 연 2회에도 불구하고 합격점을 받았다. 인클리시란 투약군에서 LDL 콜레스테롤은 210일째 47.5% 감소했고 1440일 동안 지속됐다. LDL 콜레스테롤의 4년 평균 감소는 44.2%였으며, PCSK9의 감소 범위는 62.2~77.8%로 장기적인 효과를 증명했다.최 교수는 "고위험군은 스스로 위험성을 알기 때문에 투약을 미루는 일이 별로 없지만 2주마다 한번씩 의료기관을 방문하는 건 여건상 성가실 수밖에 없다"며 "복약순응도가 좋아도 콜레스테롤 수치가 눈에 띄게 낮아지면 환자들은 투약 주기를 늘려달라는 주문을 종종 한다"고 언급했다.그는 "실제로 그런 환자들의 경우엔 목표치 유지가 잘 되는 선에서 투약 주기를 한달로 바꾸기도 하는데 이런 환자들에서 연 2회 투약 방식의 등장은 상당히 매력적인 옵션"이라며 "효과가 조금 떨어지더라도 일주일이나 한달에 한번 맞는 인슐린이 나오면 환자 수요는 그에 몰릴 수밖에 없다"고 말했다.이어 "효과가 강력해야만 게임체인저가 되는 것은 아닐 뿐더러 이상지질혈증 치료제엔 빈번한 투약 주기라는 미충족 수요가 남아있다"며 "적어도 3개월마다 한번, 6개월마다 한번 투약할 수 있는 신약 출시에 대해선 환자들뿐 아니라 의료진의 기대치도 상당히 높다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자"세마글루티드의 우수한 혈당 강화효과를 고려했을 때 게임체인저가 될 수 있다는 생각이다. 이러한 효과를 국내에서도 보기 위해 전 세계 흐름에 맞춘 스마트한 정부의 정책이 필요하다."인구 고령화가 진행되면서 대표적인 만성질환 중 하나인 2형 당뇨병의 장기적 합병증 예방을 위한 조기 치료가 강조되고 있다. 여기에 더해 젊은 2형당뇨병 환자가 증가하면서 스크리닝을 통한 적절한 치료 역시 필요하다는 게 전문가의 조언이다.이렇듯 당뇨병 치료가 강조되고 있는 상황에서 국내에 신규 치료제들이 속속 진입하면서 임상현장에서 선택할 수 있는 선택지도 다양해 지고 있다. 국내 상황으로 눈을 돌려보면 지난 4월 2020년 미국당뇨병학회(ADA)를 뜨겁게 달궜던 세마글루티드 패밀리 치료제가 연달아 허가를 받으면서 게임체인저가 될 수 있을 것이란 기대감이 나오고 있다.최성희 이사대한당뇨병학회 최성희 국제협력이사(분당서울대병원, 이하 이사)는 세마글루티드가 혈당감소와 체중감소 측면에서 향후 당뇨병 치료에 다양한 역할을 할 것으로 기대했다.최 이사에 따르면 국내 가이드라인은 인슐린 저항성을 중심으로 하는 2형 당뇨병 환자에서 생활습관 이외에는 메트포르민만 1차 치료제로 사용된다. 하지만 2차 선택 약제들에 대해서는 다양성이 보장돼 GLP-1 RA 와 SGLT-2 억제제 역할이 커지고 있다.최근 가이드라인은 경구제가 실패했을 경우 환자에게 사용하는 첫 번째 주사 치료제로 과거 기저 인슐린을 넘어 요즘에는 GLP-1 유사체를 추천하고 있다는 게 그의 설명.최 이사는 "많은 가이드라인에서 첫 번째 주사제로 GLP-1 유사체를 선택하는 것은 확실하게 바뀌고 있는 트렌드로 주사제를 기피하는 환자 특성상 치료 횟수를 줄여주는 방법이 제일 좋다"며 "경구용 세마글루티드에 기대를 많이 하고 있는 이유로 주사제를 기피했던 환자들이 GLP-1을 사용하고 싶어 한다"고 말했다.지난 4월 주 1회 주사제인 오젬픽과 세계 최초의 경구용 GLP-1 RA 리벨서스가 허가를 받은 만큼 실제 처방에 대한 요구도가 늘어나고 있다는 의미.오젬픽과 리벨서스는 지난 2020년 미국당뇨병학회 학술대회에서 SUSTAIN(오젬픽)과 PIONEER(리벨서스) 임상 시리즈를 통해 기존 치료제들을 모두 꺾으며 도장깨기를 시전한 바 있다.이를 고려해 주사제를 거부하는 환자들은 복합 요법이나 2차 선택 약제로도 바로 사용할 수 있는 강점이 있을 것이란 기대감이 존재하고 있는 것."세마글루티드 기존 GLP-1 RA 약제와 비교 분명한 효과"최 이사가 세마글루티드에 주목하는 이유는 우수한 혈당강화효과를 보이고 있기 때문이다. 당뇨병 치료에서 부수적인 부분이 많이 언급되지만 결국 가장 중요한 혈당 조절이 안된다면 문제가 된다는 시각이다.최 이사는 "세마글루티드가 게임체인저가 될 수 있을 거라고 생각하는 여러 가지 중요한 이유는 혈당 강하에도 굉장히 우수하기 때문이다"며 "기존의 같은 GLP-1 제제에 비해서도 주사제거나 경구제이건 간에 굉장히 뛰어난 혈당강하 효과를 가지고 있다는 것이 의료진들이 기대하고 있는 측면이다"고 밝혔다.이와 함께 GLP-1에 대한 부작용 때문에 사용하지 못했던 경우도 세마글루티드는 상대적으로 부작용이 적다는 점에서 체중 감소 효과를 기대할 수 있다는 설명.그는 "기존의 주 1회 주사제인 둘라글루타이드가 가지지 못한 체중 감량 효과와 조금 더 강력한 혈당 강하 효과가 확실하게 다른 특징이라고 보고 있다"며 "이런 약제들이 국내에 들어와서 다른 약들과 병용 요법을 해봤을 때 많은 기대 효과를 가지고 있다"고 언급했다.세마글루티드의 경우 현재 주사제인 오젬픽과 경구제인 리벨서스가 허가를 받은 상황. 다만 리벨서스는 아직 CVOT(심혈관계 영향 연구)나 MACE(심혈관계 사건) 연구가 진행 중이라는 한계도 존재한다.이에 대해 최 이사는 주사제보다 경구제를 선호하는 국내 환자 성향을 고려했을 때 처방에 큰 영향을 주지 않을 것으로 전망했다.그는 "나머지 혈당 강화 효과는 경구제가 좋게 나왔고 경구제가 부작용으로 위장관(GI) 울렁거림이 있을 것으로 생각했지만 생각보다 훨씬 적어 사용하지 않을 이유가 없다"며 "심혈관질환 연구가 몇 년 안에 결과가 나올 것으로 보고 데이터 하나가 없다는 이유로 주사제에 비해 처방이 적을 것 같지는 않다"고 밝혔다.또 최 이사는 "경구제와 주사제는 우리나라 사람들에게 하늘과 땅 차이라고 느껴질 정도일 것이고, 약간 울렁거리는 부작용이 없다고는 하지만 환자에 맞춰서 잘 처방하고 보험만 뒷받침 된다면 엄청난 게임체인저가 될 가능성이 있다"고 전했다."보험 장벽 허들 존재…환자혜택 위한 유연성 필요"하지만 아직까지 세마글루티드 치료제는 급여권에 진입하지 못한 상태다. 특히, 해외의 상황을 봤을 때 치료제의 가격은 환자에게 부담으로 작용할 가능성이 높다.최 이사는 "세마글루티드가 기대를 하고 있지만 보험 급여에 대한 문제가 걱정되는 것은 사실이다"며 "기전적으로 훌륭한 약들이 들어왔을 때 급여를 받지 못해서 사용을 중단하거나 비급여로 사용하게 된다면 약이 가지고 있는 장점을 전혀 발휘하지 못한다는 생각이다"고 지적했다.가령 앞서 빅토자와 같은 좋은 약들이 있었지만 보험 급여에 제한이 있었던 만큼 사용하지 못하고 중단되는 일들이 반복돼서는 안 된다는 것이 최 이사의 의견.그는 "리벨서스의 PIONEER 연구 같은 경우 둘라글루타이드와 1:1 비교에서 혈당 강하 효과가 훨씬 더 유리해 사용하지 않을 이유가 없다"며 "환자를 치료할 수 있는 방법이 6가지가 있어도 3가지만 사용할 수 있으면 안 되기 때문에 좋은 치료를 다양하게 할 수 있는 치료 옵션을 주는 것이 가장 중요하다"고 강조했다.다만, 건보재정의 한계가 있는 만큼 최 이사는 향후 급여진입의 제한이 있다면 무조건 진입을 제한하는 것보다 환자 부담금을 조정하는 절충안도 제시했다.최 이사는 "건보 재정의 제한으로 보험에서 100% 부담이 어렵다면 비급여가 아닌 50% 환자 부담금으로 조정하는 방안도 고민해볼 가치가 있다"며 "의료비나 정책적으로만 집중하지 말고 좋은 보험제도로 환자들에게 혜택을 줄 수 있도록 유연하게 강구할 만한 필요가 있다"고 말했다.끝으로 그는 "비만과 당뇨병을 동시에 개선할 수 있는 약제로서 포지셔닝을 하려면 의학적 기전에 따라서 환자들에게 처방할 수 있는 자율성이 있어야 한다"며 "경구용 GLP-1 RA와 같이 국내에 들어오고 있는 약들의 경우 전 세계에서 나온 데이터에 맞춰 환자들이 혜택 볼 수 있게끔 하는 스마트한 정부의 정책이 요구된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이창진 기자 분당서울대병원은 27일 국제진료센터가 최근 몽골 환자들을 대상으로 비대면 진료상담회를 개최했다고 밝혔다. 최성희 교수팀의 몽골 환자 비대면 진료상담 모습. 이번 온라인 진료상담은 분당서울대병원과 보바스기념병원, 성남시가 합동으로 추진하고 있는 ‘통합형 고도비만 의료센터’ 구축을 위한 지역특화 의료기술 사업의 일환으로 시행됐다. 코로나19가 장기화됨에 따라 한국 의료기관에 대한 의존도가 높은 외국인 환자들은 진단 및 치료가 늦어지는 불편을 겪고 있다. 의료 기술이 낙후된 몽골의 경우 국내 전문의들에게 의료 상담을 받고자 하는 수요가 특히 높은 상황이다. 국제진료센터의 최성희 센터장(내분비대사내과), 순환기내과 이원재 교수, 가정의학과 이승연 교수, 보바스병원 김진규 국제병원장(신경과)은 심혈관질환을 비롯해 당뇨병, 고지혈증 등의 내분비질환을 앓고 있는 몽골 환자들에게 전문의의 집중적 치료 상담과 신경과적 치료 및 가정의학과 상담을 진행했다. 분당서울대병원은 10월 5일 몽골 제4병원 의료진과 국제 웨비나를 통해 학술 교류를 진행하는 등 몽골 의료진과 활발한 네트워크를 유지하고 있다. 최성희 국제진료센터장은 "코로나19 팬데믹으로 질 좋은 의료서비스에 대한 기회가 줄어든 몽골 환자들에게 필요한 의료상담을 제공할 수 있어 기쁘다"면서 "11월에도 카자흐스탄 환자를 위한 비대면 진료상담회를 준비하고 있으며 앞으로도 해외환자 유치를 위한 기반을 닦고 국내 의료의 우수성을 알릴 수 있도록 꾸준히 노력할 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 현재 만성질환 관리 정책에서 이상지질혈증에 대한 부분들이 제대로 포함돼 있지 않아 관리 체계에 구멍이 뚫리고 있다는 지적이 나왔다. 한국지질·동맥경화학회(이사장 최동훈)가 더불어민주당 신현영 의원(국회 보건복지위원회)과 함께 주최한 이상지질혈증 유병률 40% 시대, 심뇌혈관질환 예방관리 공백 어떻게 해결할 것인가?' 정책 간담회에서 전문가들은 한 목소리로 이같이 지적하며 대책 마련을 촉구했다. 이상지질혈증은 혈중 내의 지질(콜레스테롤) 수치가 정상을 벗어난 상태를 가리키며 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 등을 모두 포함하는 질환이다. 고혈압·당뇨병과 함께 심뇌혈관질환 발생의 대표 위험인자로 평가되는 이상지질혈증의 유병규모는 20세 이상의 성인 기준 1,155만 명으로(2018년 기준), 2002년 이후 약 7.7배나 폭증했다. 최동훈 한국지질·동맥경화학회 이사장은 "우리나라 20세 이상 성인의 이상지질혈증 유병률은 38.4%에 이르며 이미 20대 인구의 5명 중 1명은 치료가 필요한 상태"라며 "기대수명과 고령인구가 급증하는 현 상황에서 적극적으로 지질 관리를 하지 않으면 사회경제적 비용이 기하급수적으로 불어나는 때가 도래할 것"이라고 지적했다. 이어서 주제발표에서도 이같은 지적은 이어졌다. 첫 번째 발표자인 김대중 교수(한국지질·동맥경화학회 기획이사, 아주의대)는 국내 이상지질혈증 진단 및 치료 현황 주제 발표를 통해 선제적인 이상지질혈증 관리와 그에 대한 국민 인식 개선의 필요성을 역설했다. 김 교수는 "조기에 지질 관리를 하않으면 40세를 넘어가면서 결국 고혈압 또는 당뇨병을 동반하게 된다"며 "혈압과 혈당이 높은 이상지질혈증 환자의 경우 급성 질환으로 번질 위험이 7배 이상 커지기 때문에 더욱 선제적인 관리가 요구된다"고 정책적 관심을 촉구했다. 두 번째 연자로 나선 최성희 교수(한국지질·동맥경화학회 대외협력이사, 서울의대)는 이상지질혈증이 정부 정책 및 사업 계획에서 소외받아온 현실을 언급하고, 우선순위 향상 방안들을 제안했다. 최 교수는 대한내과의사회 등 개원가 의견을 수렴한 결과 가장 시급한 개선 사항이 2018년 이상지질혈증 국가 검진 주기가 2년에서 4년으로 늘어난 것이라고 지적하며 혈압·혈당·지질 등을 함께 관리하는 통합관리 정책으로의 전환과 선제적인 환자 발굴을 위한 검진제도 개선을 주문했다. 패널 토의에서도 같은 지적들이 이어졌다. 패널로 참석한 이해영 대한고혈압학회 총무이사는 "이상지질혈증은 침묵의 살인자라고 불릴 정도로 증상이 없어 검진을 통한 환자 발굴이 매우 중요하다"며 "이상지질혈증 국가검진 주기가 2년에서 4년으로 연장된 것은 유관 학회 소속 전문가로서 심히 우려스렵다"고 말했다. 김종화 대한당뇨병학회 보험·대관이사는 "이상지질혈증은 조기에 진단하고 이를 적기에 치료하면 90% 이상은 조절이 가능한 질환"이라며 "국가가 정책적으로 관심을 갖고 인식 개선과 관리에 나선다면 의료비 절감과 국민 건강 증진 등 좋은 성과를 얻을 수 있을 것"이라고 제안했다. 이에 대해 정부도 문제점을 공감하며 대안을 마련하겠다는 의견을 냈다. 고형우 보건복지부 건강정책과장은 "정부에서도 이상지질혈증을 우선순위로 관리해야 할 질환으로 보고 있다"며 "이날 제시된 의견을 토대로 유관 학회들과의 토의를 통해 이상지질혈증에 대한 인식 개선과 질환 관리 시스템 마련에 노력하겠다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=이지현 기자 혈액검사로 당뇨병 발생 가능성을 예측할 수있는 날이 코앞으로 다가왔다. 분당서울대병원 등 국내 연구진이 10년여 간의 추적연구 끝에 최근 혈액검사로 당뇨병 발생 가능성을 예측하는 바이오마커를 규명했다. 왼쪽부터 조남한 교수, 최성희 교수, 김윤지 과장, 구유정 교수 분당서울대병원 내분비내과 최성희 교수, 아주대병원 예방의학교실 조남한 교수, 충북대병원 내분비내과 구유정 교수, 메디플렉스 세종 병원 김윤지 내분비내과장 등 공동연구팀은 한국인유전체역학조사사업(Korean Genome and Epidemiology, KoGES) 안성 코호트 자료를 토대로 40세 이상 성인 912명의 데이터를 연구한 결과, 염증성 사이토카인(Cytokine)이 당뇨병 발생에 유의한 관련성이 있다고 발표했다. 사이토카인은 세포에서 분비되어 신체의 면역 체계를 제어하고 자극하는 신호물질로, 특정 사이토카인은 염증을 유발해 과다 분비되면 급성 및 만성 염증을 유발하는 효과가 있다고 알려져 있다. 연구팀은 염증성 사이토카인인 ‘레티놀결합단백질-4(RBP4)’가 증가하면 정상인에서 당뇨병으로의 진행이 5.48배 증가했고, 반대로 항염증 사이토카인인 아디포넥틴이 감소하면 정상인에서 당뇨병으로의 진행이 3.37배 증가함을 확인했다. 마찬가지로 염증성 사이토카인인 '레지스틴'이 증가하면 당뇨병 전단계에서 당뇨병으로의 진행을 3배 가까이 증가시킨다는 사실도 함께 확인됐다. 연구 책임을 맡은 분당서울대병원 최성희 교수는 "전 세계적으로 당뇨병의 유병률이 증가하고 있고 이에 따른 만성 합병증 관련 사망 및 이환이 점차 늘고 있어 당뇨병의 발생을 예측하기 위한 바이오마커는 중요하다"고 전했다. 이어 "이번 연구 결과를 활용해 보다 적극적인 당뇨병 예방 조치를 취하고 당뇨병으로의 이환을 예방함으로써 증가하고 있는 사회경제적 의료비 부담 경감에 기여할 수 있을 것으로 기대한다" 고 덧붙였다. 또한 충북대병원 구유정 교수는 "염증성 사이토카인이 높다면 건강한 식습관을 가지고 생활 습관 개선, 적극적인 체중 감량을 시행하고, 만성 염증 유발 요인들을 조기에 조절하여 당뇨병으로의 진행을 예방할 수 있겠다"며 "이번 연구 결과를 토대로 좀 더 과학적 근거를 배경으로 실제 진료 현장에서 적극적인 예방 요법에 활용할 수 있을 것이라 기대한다"고 말했다. 한편, 이번 연구는 질병관리본부 국립보건연구원의 지원으로 수행된 이번 연구는 미국내분비학회(ENDO) 공식 저널로 내분비 분야 권위지인 임상 내분비학 · 대사 저널(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism) 11월호에 실렸다.

메디칼타임즈=이지현 기자 분당서울대병원 안과 우세준 교수와 정형외과 이경민 교수, 내분비내과 최성희 교수 연구팀이 당뇨족 환자에서 실명을 유발할 수 있는 당뇨망막병증이 발생할 확률이 높다는 연구결과를 발표했다. 분당서울대병원 안과 우세준 교수와 정형외과 이경민 교수, 내분비내과 최성희 교수팀이 진행한 이번 연구는 2004년부터 2011년까지 당뇨족으로 병원을 찾은 환자 100명을 대상으로 진행됐으며, 망막을 정밀 검진한 결과 90명의 환자에서 당뇨망막병증이 관찰됐다. 또한, 55명의 환자에서는 실명을 유발할 수 있는 증식성 당뇨망막병증이 나타나 당뇨족 환자에서 심각한 당뇨망막병증이 동반될 위험이 매우 높다는 사실이 확인됐다. 당뇨족 환자 내 당뇨망막병증 및 증식성 당뇨망막병증 발생 비율 당뇨망막병증은 크게 비증식성과 증식성 당뇨망막병증으로 나누게 되는데, 비증식성은 아직 신생혈관이 생기지 않아 증상이 덜 심한 경우이고, 증식성은 당뇨망막병증이 오래 지속되거나 조기에 치료를 놓친 경우 혈관내피세포의 증식이 일어나 신생혈관을 만들게 되고, 이에 따라 유리체 및 망막 앞 출혈이 생겨 시력장애를 초래할 위험이 더욱 높아지는 경우를 말한다. 연구에 따르면, 일반 당뇨환자의 경우 5%에서만 당뇨망막병증이 관찰된 반면에, 당뇨족 환자의 경우에는 90%에서 당뇨망막병증이 동반돼 당뇨족과 당뇨망막병증 간 연관성이 상당히 높고, 당뇨족 환자 중 신장기능이 감소할수록 당뇨망막병증 발생 확률은 더욱 높아지는 것으로 나타났다. 결론적으로, 당뇨족 환자에서 당뇨망막병증이 대부분 동반되며, 특히 실명을 초래할 수 있는 증식성 당뇨망막병증이 절반의 환자에서 나타났다는 사실을 통해, 당뇨환자 중에서도 특히 당뇨족을 앓고 있는 경우에는 보다 각별한 주의가 필요함을 확인했다. 특히 당뇨망막병증과 당뇨족의 연관성에 관해서는 그렇다할 연구가 진행된 바가 없었기에 이번 분당서울대병원 교수팀이 발표한 연구결과는 더욱 주목을 받고 있다. 분당서울대병원 안과 우세준 교수(좌), 정형외과 이경민 교수(가운데), 내분비내과 최성희 교수(우).jpg 이번 연구를 주도한 분당서울대병원 안과 우세준 교수는 "당뇨족과 당뇨망막병증 모두 당뇨의 합병증이기에 막연히 두 질환 간 관련성이 추정되어 왔을 뿐, 구체적인 연구는 진행된 바가 없었다"면서 "이번 연구를 통해 당뇨족 환자에서 당뇨망막병증의 발생 확률이 높게 나타났다는 사실을 확인한 만큼, 일단 당뇨병으로 진단되면 정기적인 안저검사를 통해 당뇨망막병증을 조기에 발견하고 치료하는 것이 매우 중요하다"고 강조했다. 이어 우 교수는 "당뇨망막병증은 치료시기를 놓치기가 쉬운 탓에 치료가 까다로워지는 질환으로, 앞으로 이에 대한 치료 및 예방 연구를 본격적으로 확대해 당뇨환자들의 삶의 질을 개선하고 나아가 당뇨병으로 인한 사회적 부담을 줄일 수 있도록 노력하겠다"고 덧붙였다. 한편, 이번 연구결과는 미국 공공도서관이 발행하는 국제학술지 ‘플로스원(PLOS ONE)’ 최근호에 게재된 바 있다.

메디칼타임즈=손의식 기자 국내 식습관 문화가 서구화되면서 국민 체질량지수(BMI)도 점차 높아지고 있다. 비만은 제 2형 당뇨병 발병의 매우 중요한 위험인자이다. 비만 상태에서는 인슐린의 작용이 감소되고 인슐린저항성 및 고인슐린혈증 상태가 유발된다. 결국 인슐린 분비가 이에 상응하는 단계에 이르지 못하게 되면 당뇨병이 유발될 수 있다. 비만은 당뇨병을 유발하는 원인이기도 하지만 당뇨병을 악화시키는 요인으로도 꼽힌다. 당뇨병 치료의 핵심이 '혈당관리'라는 점에 비쳐볼 때 비만은 혈당조절에 악영향을 미치기 때문이다. 문제는 비만 당뇨병 환자가 증가 추세에 있다는 점이다. 대한당뇨병학회의 'DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012'에 따르면 당뇨병환자 4명 중 3명(75%)은 과체중이거나 비만으로, 평균 체질량지수 (BMI)는 25.2kg/m2였다. 이런 이유로 의료진들은 메트포르민과 더불어 DPP-4 억제제 및 GLP-1 수용체 작용제 등 인크레틴 제제를 주목하고 있다. 실제로 미국내분비학회(ENDO) 2015년 비만 약물치료 가이드라인에서는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 혹은 비만 환자의 약물 치료 시, 1차 치료제 메트포르민과 병용할 약물로 인크레틴 제제 등 체중감량의 영향이 있는 약물을 권장한다고 제시하고 있다. 그런데 외국 데이터를 보면, 혈중 DPP-4 농도는 BMI에 따라 유의한 차이를 보인다. 서울의대 최성희 교수는 "기존 DPP-4 억제제(sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, alogliptin)의 임상데이터를 메타분석했을 때 BMI가 올라갈수록 HbA1c 감소효과가 떨어지는 것으로 나왔다"며 "BMI가 낮을수록 HbA1c 감소효과가 더 좋은 것으로 나타났다"고 설명했다. 최근 출시된 anagliptin 성분의 DPP-4 억제제에 대한 관심이 높은 이유가 바로 이 때문이다. 최성희 교수는 "일본의 anagliptin 연구에서는 BMI가 25kg/m2 이상으로 높은 그룹에서 HbA1c 감소효과가 좀 더 컸다"며 "우리나라에서 시행된 DIANA-302 연구에서도 BMI가 낮거나 혹은 높거나 HbA1c 감소효과에 큰 차이가 없는 결과를 보였다. 이런 이유로 비만 환자에서 anagliptin을 사용해도 어느 정도 이점이 있을 것으로 생각된다"고 강조했다. 다른 DPP-4 억제제 연구와 BMI 대상이 차이가 있다는 점에서 직접적으로 비교하긴 어렵다면서도 국내 비만 당뇨병 환자에서는 DPP-4 억제제의 효과를 기대해볼 수 있을 것이라는 의견을 밝혔다. 최 교수는 "BMI가 높은 환자에서 anagliptin이 효과가 좋다는 것은 아니고 기존 연구에서는 BMI가 높은 환자에서 확실히 혈당강하 효과가 떨어지는데 anagliptin은 BMI가 높아도 기존 연구처럼 효과가 현격하게 떨어져 보이지 않는다는 것"이라며 "그런데 우리나라 당뇨병 환자는 BMI가 23~25 kg/m2로 몰려있고 saxagliptin이나 linagliptin 연구에서는 BMI가 30kg/m2이 넘는 사람이 많아 head to head로 비교할 것은 아니다"고 말했다. 이어 "다만 우리나라 당뇨병 환자의 80% 이상이 BMI가 25kg/m2 미만인 것을 고려해봤을 때 적어도 BMI가 높아진다고 anagliptin의 효과가 떨어지는 것은 아니라고 이해하면 될 것"이라고 설명했다. Anagliptin, MAGE 개선 입증…평균 혈당치도 감소 Anagliptin은 최근 당뇨병 치료에서 중요한 패러다임인 혈당변동성(MAGE) 개선에도 효과가 있는 것으로 나타났다. 의료진에 따르면 과거 당뇨병 치료에서는 공복혈당, 식후혈당, 당화혈색소를 목표로 약제를 선택하고 혈당관리를 해왔는데 최근에는 여기에 혈당변동성(glucose fluctuations)까지 고려해야 한다고 제시되고 있다. 당뇨병 환자의 혈당 수치가 정상이어도 혈당변동성의 폭이 크면 당독성이 높아짐에 따라 산화스트레가 증가해 β-cell이 괴멸하고 혈관내피세포를 파괴하게 돼 궁극적으로 죽상동맥경화 등 대혈관 합병증을 유발할 가능성이 높아진다. 가톨릭 의대 권혁상 교수는 "식후 발생하는 hyperglycemic spikes는 산화 스트레스를 유발하고 산화 스트레스는 내피세포 기능부전을 가져와 심혈관 질환을 발생시킨다고 알려져 있다"고 설명했다. 권혁상 교수에 따르면 고령의 AMI 환자 코호트에서 CGMS를 통해 MAGE를 측정한 결과, MAGE 수치가 높은 quartile에서 생존율이 가장 낮았다. 권 교수는 "이 연구에서는 HbA1c가 6.5% 미만인 그룹과 6.5% 이상인 그룹으로 나눠 심혈관 사망, 심근경색, 급성심부전, MACE의 발생률을 살펴봤는데, 두 그룹간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다"며 "그런데 MAGE 수치에 따라 세 그룹으로 나눠 MACE 발생률을 봤을 때는 통계적으로 유의한 차이를 보여 HbA1c보다 MAGE가 AMI 이후 심혈관 사건을 예측할 수 있는 지표가 될 수 있다고 제시됐다"고 강조했다. Anagliptin은 이러한 MAGE 지표를 개선하는 효과를 입증했다. 일본의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 3일간 anagliptin 100mg BID를 투여했을 때, anagliptin을 투여하기 전보다 MAGE가 유의하게 감소했고 혈당치 AUC나 24시간 평균 혈당치도 유의하게 감소하는 것으로 나타났다 “24시간 DPP-4 제어, 1일 2회 복용으로 꽉!” Anagliptin은 1일 2회 복용(BID)을 택하고 있다. 2015년 Diabetologia지에 실린 텔아비브 대학의 다니엘라 자쿠보위츠(Prof. Daniela Jakubowicz) 교수의 연구에 따르면 아침에 고칼로리 투여 시 낮에 활동량이 많아 혈당이 빠르게 줄어드는 경향을 보인 반면, 저녁에 고칼로리 투여 시 야간 고혈당이 지속적으로 유지되는 경향이 나타났다. 국내 DPP-4 억제제 중 상당수는 1일 1회 복용(QD용법)을 택하고 있다. DPP-4 억제제는 말 그대로 DPP-4를 얼마나 효과적으로 제어하느냐가 관건이다. 의료진에 따르면 QD 용법의 DPP-4 억제제의 경우 일반적으로 최대 18시간쯤 지나면 DPP-4 억제율이 60% 정도로 떨어진다. 여기에 자쿠보위츠 교수의 연구 결과를 적용해보면 하루 24시간 중 야간 혈당관리의 중요성이 부각된다. 야식 또는 저녁 식사량이 많아지고 있는 현대 한국인의 경우, 아침 뿐 아니라 저녁에도 혈당관리에 신경을 쓸 필요가 있다는 것이다. Anagliptin은 100mg BID 투여 시에 24시간 동안 DPP-4가 80% 이상 억제되는 것으로 나타났다. 저녁 식사 후 잠을 자고 있는 중에도 혈당이 효과적으로 조절된다는 의미다. Anagliptin, Lipid profile 개선 효과도 우수 Anagliptin은 지질 프로파일 개선효과도 입증했다. 일본에서 시행된 연구에서 anagliptin 100mg을 BID 용법으로 52주간 투여했을 때 LDL-C이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. Anagliptin 투여 전 LDL-C이 120mg/dL 이상인 그룹에서는 52주째 LDL-C이 11% 감소했으며, LDL-C이 140mg/dL 이상인 그룹에서는 52주째 13.9% 감소했다. TG 역시 투여 전 150mg/dL 이상인 그룹에서 52 주째 16.1% 감소했다. 반면 HDL-C은 24주째 기저시점 대비 12.5% 유의하게 상승했다. DPP-4 억제제는 apolipoprotein이나 콜레스테롤 생성 및 분해에 작용하는 여러 가지 효소에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 최성희 교수는 "anagliptin 역시 chylomicron의 형성에 사용되는 MTTP 나 ACAT2, ApoA2의 발현을 유의하게 감소시키고, 특히 ApoC2의 발현을 많이 감소시키며 ezetimibe에 작용하는 NPC1L1도 어느 정도 감소시키는 것으로 보고됐다"며 "특히 anagliptin은 sitagliptin 대비 유의하게 콜레스테롤의 de-novo synthesis에 작용 하는 SREBP-2와 SREBP-1과 같은 여러 가지 효소를 효과적으로 감소시켰다"고 설명했다. 최 교수는 "anagliptin은 기존 데이터에 비해 혈당강하 효과가 상당히 우수한 것으로 생각된다"며 "(DPP-4 억제제의 경우)BMI가 높은 환자에서 혈당강하 효과가 조금 떨어진다는 보고가 있었는데 anagliptin은 이 부분에 대해 좋은 결과를 보이고 있고, 지질 개선 효과도 우수한 것으로 나오고 있어서 기대를 해 볼 만하다"고 강조했다.

메디칼타임즈=손의식 기자 당뇨병 환자의 증가세가 가파르다. 메디칼타임즈가 건강보험심사평가원에 요청해 받은 최근 5년간 당뇨병 진료현황에 따르면 국내에서 건강보험으로 진료 받은 당뇨병 환자 수는 2010년 200만 5708명에서 지난 2014년에는 240만 명을 넘었다. 하지만 당뇨병 인지율이 70%대에 머물고 있음을 감안하면 실제 당뇨병 환자는 300만명을 훨씬 상회할 것이라는 게 전문가들의 의견이다. 실제로 대한당뇨병학회 등에 따르면 2010년 30세 이상 당뇨병 유병률은 10.1%로 성인 10명 중 1명이 당뇨병환자(약 320만명)일 것으로 추산되며, 2050년도 국내 당뇨병환자 수는 약 600만명에 이를 전망이다. "제2형 당뇨병 기전, 베타세포·근육 인슐린·간 포도당이 전부 아냐" 2000년 초까지는 제2형 당뇨병의 고혈당 병태생리 기전을 베타세포의 기능 저하, 근육의 인슐린 저항성 증가, 간 포도당 생산 증가 등의 3가지 축(triumvirate)으로 설명했었다. 그러나 영국에서 6년간 시행된 전향적 당뇨병 연구(U.K. Prospective Diabetes Study, UKPDS)의 1995년 발표에 따르면 제2형 당뇨병을 혈당 저하제 치료에도 불구하고 지속적으로 혈당이 상승함으로써 베타세포의 기능이 악화하는 진행형 질환으로 보고 있다. 그 후 2008년 미국 당뇨병 학회(ADA, American Diabetes Association)가 주관하는 Banting Lecture에서는 제2형 당뇨병에 대해 혈당 상승의 기전에 기존의 이론 이외에도 여러 가지 요소가 복합적으로 작용하는 당뇨병 8중주 이론(the "ominous octet")으로 설명했다. 이런 이유로 혈당 강하 효과는 기존의 혈당 분비 촉진제와 비슷하면서 베타세포의 기능 저하를 지연시킬 수 있는 인크레틴 효과가 제2형 당뇨병 치료의 새로운 패러다임이 대두됐다. 2012년에 일본에서 개발된 Anagliptin은 DPP-8, DPP-9보다는 (DPP효소 중 GLP-1 분해에 작용하는) DPP-4에 1만배 이상 선택적으로 작용하는 유니크한 약물학적 프로파일을 가지고 있다. 약물 동태학 동물 스터디(pharmacokinetic study)에서 Anagliptin은 생체 이용율이 100%였다 출처:Chemistry & Biology Interface, 2014, 4, 3, : 137-162 Metformin와 찰떡궁합, DPP-4 억제제 처방 급증 지난해 대한당뇨병학회가 개최한 '2015 International Conference on Diabetes and Metabolism'에서 발표된 '2002~2013년 국내 당뇨병치료제 전체 처방 유형'에 따르면, metformin과 DPP-4 억제제 처방은 증가하고 sulfonylurea와 insulin 처방은 감소하는 추세다. Metformin은 아직까지 부동의 1위 자리를 굳히고 있다. 당뇨병 처방에서 1차 치료제이며 병용처방에서 기준이 되는 이유가 가장 크다. 2015년 대한당뇨병학회의 진료지침에 따르면 HbA1c가 7.5% 미만인 경우에는 metformin을 1순위로 하며 기타 약제를 단독요법으로 투여할 수 있다. 대한당뇨병학회는 HbA1c가 7.5% 이상일 경우에는 1차 치료에서 metformin과 다른 약제의 병용요법을 쓸 수 있다고 밝히고 있다. 하지만 아직까지 국내 당뇨병 환자의 혈당 조절 목표 도달률은 낮은 편이다. 'DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012'에 따르면 국내 당뇨병 환자 중 혈당조절 목표에 도달한 비율은 30%가 채 안 된다. 때문에 의료진은 metformin 병용요법에서 지속적이고 안정적인 혈당 조절을 위해 어떤 약을 선택할 지 많은 고민을 한다. DPP-4 억제제에 대한 의료진들의 높은 관심도 이런 맥락에서 비롯됐다. 가톨릭대학교 여의도성모병원 순환기내과 권혁상 교수는 "Metformin과의 병용약제로 DPP-4 억제제가 높은 우선순위를 차지하고 있다"며 "2002년부터 2013년까지 데이터를 보면 2제 이상 처방비율이 점점 증가하고 있고 DPP-4 억제제가 2제 요법에서 상당히 많이 사용되고 있음을 알 수 있다"고 말했다. 권혁상 교수가 언급한 '2002~2013년 국내 당뇨병치료제 전체 처방 유형'에 따르면 2013년 전체 당뇨병 치료제 처방에서 DPP-4 억제제 처방 비율은 38.4%로, 3위를 차지하고 있다. 의료진은 DPP-4 억제제가 가진 metformin과의 상승작용 및 낮은 부작용 발생률에 주목한다. 권혁상 교수는 "Metformin이 일차선택약제라는 것을 감안하더라도 대부분의 DPP-4 억제제는 metformin과의 고정 용량 복합제로 만들어지고 있다"며 "작용기전 상 metformin과 DPP-4 억제제는 상호보완적으로 공복혈당과 식후혈당을 모두 개선할 수 있기 때문"이라고 설명했다. 분당서울대병원 내분비내과 최성희 교수 역시 "DPP-4 억제제는 의사들이 쓰기 편한 약으로 임상이나 실제 현장에서 입증됐다"며 "혈당을 빠르게 낮추면서 저혈당 부작용 위험이 낮다는 것이 DPP-4 억제제의 장점"이라고 강조했다. "24시간 DPP-4 억제 지속성 생각하면 BID 의미있다" 당뇨병 환자 입장에서 하루도 빼지 않고 치료제를 복용한다는 것은 쉬운 일이 아니다. 그러나 지속적인 혈당관리 조절이라는 치료 목표를 생각하면 당뇨병 환자의 복약순응도는 혈당관리와 예후에 중요한 영향을 미친다. 이런 이유 등으로 DPP-4 억제제 중 상당수는 1일 1회 복용(QD용법)을 택하고 있다. 하지만 상당수 의료진은 QD용법으로 24시간 동안 80% 이상 DPP-4를 억제할 수 있는가에 대해 물음표를 던지며 1일 2회 복용(BID 용법)에 눈을 돌리고 있다. 한 의료진은 "QD 용법이 대세인 분위기에서 1일 2회 복용이 어떤 매력이 있는지 반문할 수도 있다"며 "하지만 DPP-4 억제제의 핵심은 당뇨병 환자의 하루에서 DPP-4를 얼마나 지속적이고 선택적으로 저해하느냐에 있다. 이런 점에 비쳐볼 때 1일 2회 복용이 갖는 의미는 있다"고 설명했다. 건양의대 박근용 교수도 "지금까지 나온 7개의 DPP-4 억제제들을 보면 vildagliptin외에는 QD용법으로 사용한다"며 "QD용법의 약제들이 24시간 동안 지속적으로 80% 이상 DPP-4를 억제할 수 있는가에 대해서는 상당히 의문이 있다"고 말했다. 박근용 교수는 "일반적으로 최대 18시간쯤 지나면 DPP-4 억제율이 60% 정도로 떨어진다"며 "때문에 복약순응도는 떨어지지만 1일 2회(BID용법) 복용으로 24시간 80% 이상 DPP-4를 억제할 수 있다면 더 좋을 수 있다"고 강조했다. 최근 출시된 Anagliptin 성분의 DPP-4 억제제는 이같은 물음표에 답하고 있다. QD용법의 DPP-4 억제제가 대세를 이루고 있는 가운데 anagliptin은 1일 2회 복용(BID 용법)을 들고 나왔다. Anagliptin 100mg QD 투여 시 12시간, anagliptin 100mg BID 투여 시에는 24시간 동안 DPP-4가 80% 이상 억제되는 것으로 나타났다. 건강한 일본인 성인 남성을 대상으로 한 anagliptin 약물 동태 임상시험 결과, 혈장 DPP-4 활성저해율은 첫회 단회 투여 시 및 최종 투여 시에 있어서 동일한 추이를 나타냈다. 반복 투여 6일째에 하루동안의 혈장 DPP-4 활성저해율의 추이를 측정한 결과, 24시간에 걸쳐 80% 이상의 저해율이 유지되고 있는 것이 확인됐다. 출처:Jpn Pharmacol Ther. 2012; 40 (847-58) 문제는 환자의 복약순응도. 하지만 의료진들은 metformin과 anagliptin의 병용요법을 감안할 때 이미 BID 용법으로 metformin을 복용하고 있는 당뇨병 환자에서 anagliptin의 BID 용법의 접근도 용이할 것으로 내다봤다. 특히 대부분의 2제 복합제가 BID라 anagliptin의 BID 용법과의 궁합이 좋다는 것. 서울의대 최성희 교수는 "환자는 BID보다 QD를 선호하지만 이미 metformin을 BID로 복용하고 있는 환자들은 anagliptin도 쉽게 접근할 수 있을 것 같다"며 "그리고 BID에서 QD로 바꿨을 때 효과가 좋은 것은 혈당이 워낙 잘 감소된 상태에서 요구량이 줄어서 그런 것이 아닐까 생각되지만 명백한 임상결과가 있는 것이 아니라 말씀드리기가 어려울 것 같다"고 말했다. 권혁상 교수 역시 "DPP-4 억제제 단독보다는 metformin과 병용하는 환자가 많고 metformin도 용량의존적으로 부작용이 발생하므로 BID, TID로 투여하는 경우가 많아 DPP-4 억제제를 단독으로 사용하지 않는 이상 BID 용법이 큰 흠이 되지는 않을 것 같다"고 강조했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자I메디칼타임즈 원종혁 기자I GLP-1 유사체 당뇨약인 트루리시티(둘라글루타이드)와 기저인슐린의 병용전략은 어떤 결과물을 내놓을까? 답이 될 만한 데이터가 곧 공개된다. 해당 인슐린 병용전략의 효과와 안전성을 검증한 릴리의 대규모 임상연구 AWARD-9의 최종 결과가 오는 6월, 미국당뇨병학회(ADA) 제 76회 연례학술대회에서 발표를 앞두고 있다. 한국릴리 의학부 한정희 전무가 17일 열린 트루리시티 급여출시 기념 간담회서 발표를 하고 있다. 17일 주 1회 투여하는 장기 지속형(long acting) GLP-1 유사체 작용제인 트루리시티의 급여 출시를 기념한 간담회에서도, 트루리시티와 기저인슐린 병용전략이 거론됐다. 한국릴리 의학부 한정희 전무는 “올해 ADA 연례학술대회에선 기저인슐린과 트루리시티 병용요법을 기저인슐린 단독치료와 비교한 AWARD-9 임상 결과가 발표될 예정”이라며 “병용전략의 유효성을 입증한 해당 임상 결과에 따라 향후 라벨 변경에도 영향을 미칠 것"으로 예상했다. 주 1회 투여만으로 DPP-4 억제제보다 당화혈색소 강하 효과가 강력하고 저혈당 발생 위험이 적다는 점, 체중 감소효과는 이미 앞선 연구 결과에서도 입증됐다. 그럼에도 인슐린과의 병용전략이 관심을 받는 데엔 그만한 이유가 있다. 지난 5월 1일 급여 발표를 살펴보면, 트루리시티를 인슐린과의 병용요법으로 사용할 경우 급여가 막혀있기 때문이다. 이유인 즉, 트루리시티의 허가 당시엔 AWARD-9 연구가 한창이었고, 당연히 결과는 반영되지 못했다. 함께 급여를 받은 GSK의 동일 계열 이페르잔(알비글루타이드)이 인슐린과의 병용요법을 비롯해, 메트포르민과 인슐린을 포함하는 3제요법 모두에서 급여를 받은 것과는 분명 비교되는 부분이다. 한 전무는 “트루리시티의 대규모 AWARD 임상 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 단독요법부터 인슐린 병용까지 모든 치료 단계를 아우르고 있으며, 무엇보다 대조군으로 인슐린 및 기타 GLP-1 유사체와의 직접 비교를 통해 당화혈색소 감소 효과 및 안전성을 확인했다”고 강조했다. 이날 연자로 참석한 분당 서울대학교 병원 최성희 교수도 환자 맞춤 치료 전략에서 GLP-1 유사체의 위치를 분명히 했다. 그는 "장기 지속형 GLP-1 유사체인 트루리시티는 그간 단점으로 지적된 약물 반감기를 늘려 식사와 상관없이 주 1회 투여하면 되고, 항체생성 가능성을 낮춰 약물 투여 후 자가면역반응을 최소화시킨 것이 강점”이라며 “최근 학계에서도 이를 수용해 환자 맞춤 치료의 일환으로 GLP-1 유사체 단독요법 이외 병용전략을 가이드라인에서 추천하고 있다”고 말했다. 한편 트루리시티는 작년 5월 국내 식약처로부터 허가를 받았으며, 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약국(EMA)엔 2014년 9월과 11월 각각 승인을 획득했다. 국내 허가 용량은 0.75mg와 1.5mg으로, 당뇨병 환자의 상태에 따라 맞춤 치료가 가능하다.

메디칼타임즈=이석준 기자 의료진들이 한국인 임상을 듬뿍 담은 DPP-4 억제제 '가드렛'에 주목했다. JW중외제약(대표 한성권)이 최근 DPP-4 억제제 '가드렛(아나글립틴)' 런칭 심포지엄을 개최했다. 행사에서는 한국인 1, 2, 3상을 진행한 '가드렛' 주요 임상 데이터 등 최신 지견을 공유했다. 이문규 교수(성균관대의대), 박성우 교수(성균관대의대), 권혁상 교수(가톨릭의대), 최성희 교수(서울의대), 박근용 교수(건양의대), 손호상 교수(대구가톨릭), 정인경 교수(경희의대), 최영식 교수(고신의대) 등 국내 내분비내과 전문의들이 참여했다. '가드렛'에 대한 평가도 이어졌다. 권혁상 교수는 "국내 당뇨병 유병률은 8% 내외로 환자 4명 중 3명 정도가 이상지질혈증을 동반한다. 가드렛은 투여 시 1시간 안에 최대혈중농도에 도달하며 혈당강하효과는 물론 지질개선효과까지 확인했다"고 주목했다. 최성희 교수(서울의대)는 "1일 2회 복용으로 24시간 동안 80% 이상 DPP-4 저해율을 유지하며 GLP-1의 불활성화를 억제한다. 특히 혈당 변동 폭이 큰 환자에게 효과적이며 다른 약물과 병용해도 부작용에서 안전하다"고 강조했다. 한편 '가드렛'은 한국인 대상으로 임상 1상, 2상, 3상 시험을 모두 마쳤고, 충남에 위치한 JW당진생산단지에서 전량을 생산하고 있다.

메디칼타임즈=이석준 기자 "현재까지는 매력적이다." 넘치는 DPP-4 억제제 중에서 최근 후발주자로 시장에 나온 '테넬리아(테네리글립틴)'에 대한 의료진들의 평가다. 임상 참여 환자수는 아직 약점이다. 1700여명으로 다른 DPP-4 억제제에 비해 상대적으로 적다. 따끈한 신약이라서 실 처방 데이터도 아직 부족하다. 돌파구는 차별화다. 목표 혈당 도달률이 타 DPP-4 억제제와 견줘 월등히 높아 합병증을 크게 줄일 수 있다. 의료진이 '테넬리아'에 주목하는 큰 이유다. 여기에 '트라젠타(리나글립틴)' 성공 비결인 신장애 환자에게 용법용량 조절 없이 써도 된다는 장점도 있다. 분당서울대병원 내분비내과 최성희 교수는 "테넬리아는 초기부터 인슐린 쓰는 환자, 말기 신부전 환자 등 모든 당뇨병 환자에게 쓸 수 있다. 개원가에서 쓰기 편한 약"이라고 정의내렸다. 최 교수를 지난 16일 제주에서 열린 국제당뇨병학술대회(ICDM)에서 만나봤다. ICDM에서 '테넬리아' 주제 발표를 했다. 관심은 이 약이 기존 DPP-4와 어떤 차별화가 있느냐다. 기존 제품들의 임상을 살펴보면 당뇨병 환자의 목표 혈당 도달률(HbA1c 7% 이하 기준)은 약 35%~40% 정도다. 그러나 테넬리아는 약 70% 정도다. 거의 2배 정도 차이가 난다. 단순 수치만 보면 획기적이라는 표현이 맞다. 다만 임상에 참여한 환자수가 적어 비교 불가능하는 지적이 있다. 일본에서 진행한 약 15개 정도의 테넬리아 3상 임상 연구에는 1700명 정도의 환자가 참여했다. 따라서 한국에서 발매한지는 얼마 되지 않았지만 전체 테넬리아 임상 수나 참여 환자 수가 매우 적다고는 할 수 없다. 국내에서는 2개의 허가 임상이 이미 완료됐고, 2개의 임상이 추가 진행중이다. 임상 디자인 차이는 없었나. 특별히 다른 점은 없다. 다른 임상과 유사한 디자인을 갖고 비교했을 때 테넬리아의 목표 혈당 강하 효과가 뛰어난 것이다. 테넬리아가 왜 다른 DPP4에 비해 효과가 강한가는 독특한 약물 구조에서 오는 것으로 추정된다. 테넬리아는 5개의 고리로 연결된 J shaped 구조를 가지는데 이 고리는 같은 DPP-4 시타글립틴에 비해 5배 이상 강력한 DPP-4 binding affinity를 보인다. 이런 구조는 반감기에도 영향을 미친다. 임상 결과로 봤을 때 다른 DPP-4는 저녁때 혈당 강하 효과가 떨어지는데 테넬리아는 아침, 점심은 물론 저녁 먹고 난 뒤에도 혈당 강하 효과가 이어진다. 반감기가 길면 복용 횟수를 줄일 수 있다. 테넬리아 반감기는 24시간으로 하루에 1번만 복용할 수 있다. 자누비아(시타글립틴) 반감기는 8~14시간이다. 국내 당뇨병 환자의 목표 혈당 도달률은 어떤가. 당뇨병학회 데이터를 보면 국내 가이드라인 목표 혈당인 HbA1c 6.5% 이하에 도달하는 환자는 27.9% 가량이다. 미국당뇨병학회 가이드라인 HbA1c 7.0 이하 기준에서 보면 43.3% 정도다. 목표 혈당 유지는 당뇨병 관리에 매우 중요하다. 목표 혈당 도달이 잘돼야 당뇨로 인한 합병증도 줄일 수 있다. 목표 혈당으로부터 혈당이 1% 내려가면 당뇨병 관련 사망률이 21% 감소한다는 데이터도 있다. 현재 진행되는 임상은 어떤 목표를 보고 있는가. 현재 진행되는 임상 두 가지는 모두 자누비아와 직접 비교하는 Head to Head 임상이다. 3제 요법으로 비교하는 임상과 CGMS(5분 간격으로 혈당 변동폭을 알아보는 내용) 관련 임상이다. CGMS 임상 결과가 나오면 정말 테넬리아 효과가 24시간 지속되는지 알 수 있다. 일본에서의 CGMS 관련 임상은 MAGE, SD 등 혈동 변동폭 관련 데이터가 매우 좋게 나왔다. 최근 DPP-4와 인슐린 병용 급여가 인정됐다. 테넬리아와의 기대효과는. 보통 저혈당은 인슐린을 처방했을 때 나타나는 부작용이다. 때문에 DPP4와 인슐린을 같이 사용한다고 DPP4 때문에 저혈당이 더 발생하지 않는다. 최근 인슐린도 대부분 효과가 일정하기 때문에 24시간 효과가 일정하게 지속된다. 다만 밥을 먹고 나서 올라가는 식후 고혈당을 더 효과적으로 조절하기 위해서는 테넬리아와 같은 DPP-4를 인슐린과 같이 쓰면 식후 혈당을 잡는 데 더 효과가 있을 것이라 생각한다. 자누비아가 심혈관계 안전성을 입증했다. 테넬리아도 관련 데이터가 있는가. 또 이를 계열 이펙트로 볼 수 있을까. 대규모는 아니지만 일본에서 테넬리아 CV 관련 임상(936명 대상 연구 한 개) 을 2개 정도 진행하고 있다. 다른 DPP4처럼 특별히 주의해야 할 부작용은 거의 없다. 특히 테넬리아는 말기 신부전 환자에게도 용법·용량 조절 없이 사용할 수 있다는 장점이 있다. 아직 결과가 나오지 않았지만 CV에서도 다른 DPP4처럼 class effect로 안전할 것으로 본다. 테넬리아 총평을 해준다면. DPP-4 중 테넬리아가 특히 좋은 점은 신장애 환자에게 용법·용량 조절 없이 써도 된다는 것이다. 기존 DPP-4는 트라젠타, 제미글로를 제외하고 신장애 등급에 따라 용량을 계속 줄이면서 사용해야 하는 경우가 있다. 개원가 같은 경우 이런 부분에서 각 제품의 용량을 어느 만큼 언제 줄여야 하는지 익숙하지 않을 수 있다. 또한 개원가는 종합병원처럼 자체 lab이 없어 신장애 등급을 지속적으로 확인하기 힘들다. 종합하면 테넬리아는 모든 당뇨병 환자에게 쓸 수 있다. 초기부터 인슐린 쓰는 환자, 게다가 말기 신부전 환자에게도 마찬가지다. 약 크기도 작아 복용 편의성도 좋다. XR은 남자 환자들이 먹기에도 목에 걸린다고 하는데 테넬리아M은 작아서 환자들이 복용하기에 매우 편리할 것으로 생각된다. 숙제는 지금까지 보여준 임상에서의 좋은 효과를 대규모 임상 데이터로 계속해서 보여주는 것이다.

메디칼타임즈=이석준 기자 메트포르민은 '깔아주는약' DPP-4 억제제는 '대세약', 설포닐우레아(SU)는 '지는 약' 임이 확인됐다. 특히 DPP-4 억제제의 처방은 크게 증가했다. 2015 국제당뇨병학술대회(ICDM)에서 공개된 KDFS(Korean Diabetes Fact Sheet) 2015를 보면 2013년도 total prescriptions 중 메트포르민 80.4%, SU 58.5%, DPP-4 38.4%, 인슐린 16.4%, TZD 9.4%를 차지했다. 주목되는 부분은 처방 경향이다. DPP-4는 급격히 늘고 SU는 반대 양상을 보였다. 메트로프민은 정부 정책상 베이스 약물로 꾸준한 성장세를 보였다. 2015년을 기준으로 하면 DPP-4 억제제는 50%가 넘을 것으로 점쳐진다. 의사 처방전 2곳 중 1곳에 DPP-4 억제제 이름이 쓰여진다는 소리다. 이를 반영하듯 15일부터 17일까지 진행되는 ICDM에는 DPP-4 억제제 보유사들의 치열한 경쟁이 벌어졌다. 실제 한독(상품명 테넬리아, 성분명 테네리글립틴), JW중외제약(가드렛, 아나글립틴), 대웅제약·MSD(자누비아 시리즈, 시타글립틴), 다케다(네시나, 리나글립틴), LG생명과학(제미글로, 제미글립틴), 동아ST(슈가논) 등은 DPP-4 억제제를 현장에서 강조했다. 이중 한독, 중외, 동아ST는 최근 DPP-4 억제제를 내놓았다. 분당서울대병원 내분비내과 최성희 교수는 "DPP-4 억제제는 의사들이 쓰기 편한 약으로 임상이나 실제 현장에서 입증됐다. 최근에는 목표혈당 도달률이 기존 DPP-4 억제제보다 높은 테넬리아 등 같은 계열 새 약물도 등장해 의료진 관심이 높다"고 말했다.